Παρακαλώ χρησιμοποιήστε αυτό το αναγνωριστικό για να παραπέμψετε ή να δημιουργήσετε σύνδεσμο προς αυτό το τεκμήριο: https://hdl.handle.net/10442/12393
Export to:   BibTeX  | EndNote  | RIS
Εξειδίκευση τύπου : Άρθρο σε επιστημονικό περιοδικό
Τίτλος: 3 '-Axial CH2OH Substitution on Glucopyranose does not Increase Glycogen Phosphorylase Inhibitory Potency. QM/MM-PBSA Calculations Suggest Why
Δημιουργός/Συγγραφέας: Manta, Stella
Xipnitou, Andromachi
Kiritsis, Christos
Kantsadi, Anastassia L.
Hayes, Joseph M.
Skamnaki, Vicky T.
Lamprakis, Christos
Kontou, Maria
[EL] Ζουμπουλάκης, Παναγιώτης[EN] Zoumpoulakis, Panagiotissemantics logo
[EL] Ζωγράφος, Σπύρος Ε.[EN] Zographos, Spyros E.semantics logo
[EL] Λεωνίδας, Δημήτρης Δ.[EN] Leonidas, Demetres D.semantics logo
Komiotis, Dimitri
Εκδότης: Wiley-blackwell
Τόπος έκδοσης: Malden
Ημερομηνία: 2012-05
Γλώσσα: Αγγλικά
ISSN: 1747-0277
DOI: 10.1111/j.1747-0285.2012.01349.x
Περίληψη: Glycogen phosphorylase is a molecular target for the design of potential hypoglycemic agents. Structure-based design pinpointed that the 3'-position of glucopyranose equipped with a suitable group has the potential to form interactions with enzymes cofactor, pyridoxal 5'-phosphate (PLP), thus enhancing the inhibitory potency. Hence, we have investigated the binding of two ligands, 1-(beta-d-glucopyranosyl)5-fluorouracil (GlcFU) and its 3'-CH2OH glucopyranose derivative. Both ligands were found to be low micromolar inhibitors with K-i values of 7.9 and 27.1 mu m, respectively. X-ray crystallography revealed that the 3'-CH2OH glucopyranose substituent is indeed involved in additional molecular interactions with the PLP gamma-phosphate compared with GlcFU. However, it is 3.4 times less potent. To elucidate this discovery, docking followed by postdocking Quantum Mechanics/Molecular Mechanics PoissonBoltzmann Surface Area (QM/MM-PBSA) binding affinity calculations were performed. While the docking predictions failed to reflect the kinetic results, the QM/MM-PBSA revealed that the desolvation energy cost for binding of the 3'-CH2OH-substituted glucopyranose derivative out-weigh the enthalpy gains from the extra contacts formed. The benefits of performing postdocking calculations employing a more accurate solvation model and the QM/MM-PBSA methodology in lead optimization are therefore highlighted, specifically when the role of a highly polar/charged binding interface is significant.
Τίτλος πηγής δημοσίευσης: Chemical Biology & Drug Design
Τόμος/Κεφάλαιο: 79
Τεύχος: 5
Σελίδες: 663-673
Θεματική Κατηγορία: [EL] Βιολογία (Γενικά)[EN] Biology (General)semantics logo
[EL] Χημεία (Γενικά)[EN] Chemistry (General)semantics logo
[EL] Φαρμακευτική[EN] Pharmacy and materia medicasemantics logo
Λέξεις-Κλειδιά: branched C-hydroxymethyl nucleosides
enzyme inhibition
glide docking
glycogen phosphorylase
QM
MM-PBSA
solvation modeling
type 2 diabetes
X-ray crystallography
Chemistry, Medicinal
Αξιολόγηση από ομότιμους (peer reviewed): Ναι
Όροι και προϋποθέσεις δικαιωμάτων: Free access by the publisher. This article appears in "Chemical Biology & Drug Design, vol. 79, no. 5, pp. 663-673, May 2012" and can be found at the following on Wiley Online Library : https://doi.org/10.1111/j.1747-0285.2012.01349.x
ΙΒΦΧΒ: αρχειακή συλλογή: Ινστιτούτο Οργανικής και Φαρμακευτικής Χημείας (ΙΟΦΧ) (έως 2012)
Εμφανίζεται στις συλλογές:Ινστιτούτο Χημικής Βιολογίας - Επιστημονικό έργο

Αρχεία σε αυτό το τεκμήριο:
Αρχείο Περιγραφή ΣελίδεςΜέγεθοςΜορφότυποςΈκδοσηΆδεια
12393.pdf470.08 kBAdobe PDFΔημοσιευμένη/του ΕκδότηincThumbnail
Δείτε/ανοίξτε